非形質転換細胞への低線量放射線照射はアポトーシスの細胞間誘導を介して前癌細胞の選択的な除去を活性化する

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　腫瘍形成の過程を見る際に、細胞は孤立したものとみなすことはできず、周囲の細胞の役割が腫瘍の進行に極めて重要である。細胞は前癌状態になると、ある種の抗癌防御メカニズムに対して潜在的な標的となるので、細胞の微小環境は重要である。癌抑制遺伝子であるp53を介するアポトーシスのように周囲の細胞に依存しない生体の抗癌メカニズムもあるが、他の多くの抗癌メカニズムのひとつに細胞の微小環境に依存し、周囲の細胞からのシグナルがある。このシグナルは外部のあらゆる刺激に影響を受け、腫瘍形成に影響を与える。現在、低線量の電離放射線の照射が引き起こす、標的でない対象への効果について盛んに議論されており、その中のひとつにアポトーシス誘導がある。
　この研究では208Fとv-srcで形質転換した208Fsrc3のラットの線維芽細胞が使用され、照射208F細胞と非照射208Fsrc3細胞を共培養して実験に用いた。結果として、208F細胞への照射は非照射208Fsrc3細胞のアポトーシス発現の増加を誘導した。またその線量はα線やγ線の極端な低線量の範囲（α線：0.29 mGy~25 mGy、γ線：2 mGy~50 mGy）でのみ認められた。またアポトーシスの細胞間誘導の主要な二つのシグナルに関わるHOClおよびNOを捕捉あるいは分解するといわれているタウリンおよびFeTPPSを加えると、アポトーシス発現が低下した。同様にapocynin（NADPH オキシダーゼ阻害剤）を加えてもアポトーシス発現が低下した。このことから放射線照射がアポトーシスの細胞間誘導を活性化していると推察される。さらに正常細胞に、形質転換細胞を抑制する役割を持つとされるTGF⁻βの中和抗体を加えると、アポトーシス発現が低下した。従って放射線の照射によってTGF-βの発現・活性に変化が生じた結果と考えられる。以上のことから本論文では低線量の電離放射線により細胞が活性化したTGF-βの発現を増大させ、そのTGF⁻βがROS/RNSシグナリングを誘導しているという機序が提唱された。
　単独あるいは組織内で生じた小集団の形質転換細胞は周囲のはるかに多い非形質転換細胞からアポトーシスの細胞間誘導のシグナリングを受けやすい環境にある。それ故に、この機序のin vivoへの応用を考えると、in vivoにおいて本研究と同様の放射線照射によるシグナリングの活性化が起こるとすれば、LETの高低を問わず低線量の電離放射線照射により腫瘍形成に進行する前の前癌細胞が除去されるという可能性が期待できる。

［用語解説］
Ａpocynin： (Acetovanillone; 4-Hydroxy-3-methoxyacetophenone) 細胞膜透過性の抗炎症性フェノール化合物。 NADPHオキシダーゼの強力かつ選択的な阻害剤。
FeTPPS ：　5,10,15,20-tetrakis-(4-sulphonatophenyl)-porphyrinato iron (III), NOがスーパーオキシドと反応してできるパーオキシナイトライト（ONOO. –） の分解を触媒する薬剤。
タウリン：　２-アミノエタンスルホン酸。
HOCl　：　次亜塩素酸。
TGF-β：Transforming Growth Factor-β。